Autor uvádza kazuistiku 18-ročného dievčaťa. Prvým príznakom ochorenia boli infantilné spazmy v 5. mesiaci života. Po dlhom bezzáchvatovom období sa v 9. roku znovu objavili parciálne epileptické záchvaty. V 5. roku sa zistili kožné zmeny na tvári, neskôr kožné névy, ktoré si vyžadovali chirurgické odstránenie. Nález angiolipómu ľavej obličky v 7. roku bol dôvodom nefrektómie, angiolipómyvšak boli prítomné aj v pravej obličke a pečeni. V 10. roku pribudli tumorózne uzlíky v myokarde. V CT a MR mozgu od dojčenského veku pretrváva nález subependymálnych uzlíkov a kortikálne noduly. Časté epileptické záchvaty spôsobili pokles intelektových schopností.V 18. roku života sú chorobné zmeny v mozgu, koži, obličke, pečeni a myokarde. Priebeh ochorenia svedčí, že tuberózna skleróza je geneticky podmienené multisystémové ochorenie s variabilným klinickým obrazom, ktorého prognóza závisí od rozsahu postihnutia jednotlivých orgánov.
Kazuistika
Rodičia sú zdraví, starší brat má sklerodermiu (podrobnejšie údaje nie sú známe) a podobné ochorenie sa v príbuzenstve nevyskytuje. Dieťa je z. II. fyziologickej gravidity, pôrod bol v termíne sekciou, p. hm/pdl. 3 450 gr /50 cm. Stav po pôrode bol v norme. Vo veku 5,5 mesiaca sa objavili epileptické záchvaty charakteru infantilných spazmov. Dieťa pri zaspávaní v sérii 5- až 6-krát po sebe vykonávalo prudké objímacie pohyby. Tieto stavy sa opakovali 2 – 3 razy denne. V objektívnom náleze pri prijatí na Kliniku detskej neurológie LF a DFNsP v Bratislave boli na koži trupu a končatín prítomné početné depigmentované škvrny, nižší svalový tonus a kineziologický nález zodpovedajúci 3. mesiacu.V EEG bola ložisková théta dysrytmia vpravo frontotemporálne. V USG a CT vyšetrení mozguboli prítomné početné subependymálneuzlíky pozdĺž laterálnej strany bočných komôra niekoľko kortikálne uložených, neostroohraničených ložísk (noduly). Klinický obrazkožných zmien, psychomotorickej retardácie, bleskových kŕčov spolu s CT nálezom bol typickýpre tuberóznu sklerózu. Antiepileptická liečba nitrazepamom mala čiastočný efekta po pridaní primidonu záchvaty vymizli. Ďalší psychomotorický vývin bol v rámci širšej normy so samostatnou chôdzou od 1.roku, reč sa vyvinula neskôr po 2. roku so zaostávaním expresívnej zložky reči a v chovaní dominovala psychomotorická instabilita. V 5.roku života pribudli zmeny na koži, objavili sa papulózne eflorescencie na tvári (epiloia). Ako 7-ročná prekonala infekt močových ciests protrahovaným priebehom. CT vyšetrením zistený vaskularizovaný tumor (angiolipóm) ľavej obličky, ktorý bol nefrektómiou odstránený. V tom období v USG vyšetrení boli v kôre pravej obličky a v pečeni početné hyperechogénne ložiská (angiolipómy). O polroka neskôr sa v echokardiografickom vyšetrení zistili uzlíky v septe a myokarde pravej komory bez poruchy ich funkcie. Vo veku 9 rokov sa stav zhoršil, objavili sa znovu epileptické záchvaty so zárazom konania, s EEG nálezom epileptiformnej aktivity v pravom temporálnom laloku. V kontrolných zobrazovacích vyšetreniach (CT, MR) sa nález subependymálnych uzlíkov a kortikálne uložených nodulov podstatne nezmenil. Opakovane sa upravovala antiepileptická liečba (vigabatrín,valproát, topiramát, karbamazepín, lamotrigín,levetiracetam) vždy len s prechodným efektom. Záchvaty boli niekedy denne, niekedy2-krát týždenne, boli parciálne s neúplnou poruchou vedomia a rytmickými pohybmi hlavou a trupom. V 15. roku urobená extirpácia pigmentových névov na čele, v dlania na päte, a zvýraznenie papulóznych eflorescenciína lícach. T. č. 18-ročná navštevuje SOU pre telesne postihnutú mládež, prospech je slabý, záchvaty máva skoro denne zvyčajne ráno po zobudení. V objektívnom vyšetrení u 18-ročného somaticky primerane vyvinutého dievčaťa sú rozsiahle papulóznezmeny na tvári a početné depigmentáciea hyperpigmentácie na koži, neurologický nález je v norme. V kontrolných vyšetreniach boli nasledované nálezy:
EEG: nepravidelná základná aktivitav pásme alfa s početnými theta vlnami,miestami ostré vlny a hroty T-O vpravo. Nález svedčí pre difúznejšie cerebrálne poškodeniea epileptické ohnisko zadne temporálne vpravo.
MRI mozgu: mnohopočetné subependymálne uzlíky v bočných komorách s kalcikačnými depositami veľkosti 3 – 6 mm, mnohopočetné hypointenzívne zóny v T1 vážení, hyperintenzívne v T2 vážení, kortikosubkortikálne obojstrannevo všetkých lalokoch (hamartómy) a dve drobné cystické ložiská v bielej hmote periventrikulárne (obrázok 1).
USG pečene a sleziny: veľkosť a echogenita sleziny primeraná, v pečeni okrúhle a oválne hyperechogénne ložiská veľkosti do 24 mm.
USG obličiek: nefrektómia vľavo, vpravá oblička zväčšená, početné rôzne veľké hyperechogénne utvary.
Očné vyšetrenie: kolobom vľavo.
Kožné vyšetrenie: adenoma sebaceum,stav po extirpácii pigmentových névov (dlaň,päta a čelo).
Echokardiografia: početné drobné hyperechogénne ložiská v myokarde oboch komôra na mitrálnej chlopni.
Psychologické vyšetrenie: intelektová výkonnosť v neverbálnej zložke v rámci podpriemeru so známkami organického poškodenia CNS vo vizuopercepcii a krátkodobej vizuálnej pamäti.
Záver: Tuberózna skleróza
Tuberózna skleróza (TSC) je multisystémové autozómovo dominantne dedičné ochorenie, ale až 80 % prípadov je podmienených novými mutáciami na 9. (TSC typ 1) alebo 16. chromozóme (TSC typ 2). Zvyčajne ide o bodové mutácie lokalizované v niektoromzo 41 exónov TSC2 génu alebo z 21 exónov TSC1 génu. Génovými produktami sú tuberín (TSC2) a hamartín (TSC1), bielkoviny, ktoré regulujúrast bunky a proliferáciu. Ich chýbanie zvyšuje proliferáciu, morfogenézu a migráciune zrelých buniek v mnohých orgánoch. Ochorenie postihuje prevažne mozog, kožu, obličky, srdce, ale aj iné orgány v závislosti naveku, a preto je klinický obraz veľmi variabilný. Medzi hlavné klinické príznaky patria: faciálneangiofibrómy, unguálne alebo periunguálnefibrómy, hypomelanotické makuly, šagrénoveškvrny (névus), retinálne hamartómy, kortikálnenoduly, subependymálne uzlíky, subependymálne obrovskobunečné atrocytómy (SEGAs), rabdomyóm, lymfoangiomatóza a renálny angiolipóm (1, 3).
Väčšina klinických príznakov je podmienenázmenami v CNS. Pri TSC sú prítomné subependymálne uzlíky, kortikálne hamartomatózne uzly, SEGAs, arey fokálnej kortikálnej dysplázie a heterotopickej sivej hmoty. Sú príčinou epileptických záchvatov, mentálnej retardácie a porúch správania.
Epileptické záchvaty sa vyskytujú v 80 – 90 %, a prejavujú sa v každom veku, najčastejšie všakv prvých mesiacoch života, kedy sa ochorenie manifestuje Westovým syndrómom (infantilné spazmy, zástava psychomotorického vývoja a hypsarytmia na EEG). Neskôr sú záchvaty myoklonické, atonické, tonicko-klonické a parciálne. U starších detí a adolescentov frekvencia záchvatov zvyčajne klesá. Mentálna retardácia a psychiatrická symptomatológia sa vyskytuje približne u polovice pacientov. Porušené je sociálne správanie, komunikačné schopnosti, sú autistické prejavy, obsedantno-kompulzívne správanie alebo hyperaktivita. Mechanizmus vzniku mentálnej retardácie v dojčenskom veku spočíva v tvorbe defektných synaptických spojov a znížení proteosyntézy. Neurologický nález je zvyčajne normálny, môžu byť však poruchy hybnosti a jej regulácie. SEGAs vyrastajú zo subependymálych uzlíkov a rastú takmer výhradne intraventrikulárne nad foramina Monroioboch postranných komôr a môžu tak zapríčiniť poruchu odtoku likvoru, obštručný hydrocefaluss intrakraniálnou hypertenziou (4).
V procese diagnostiky je potrebné vykonať komplex vyšetrení viacerých orgánov na zistenie postihnutia a jeho rozsahu. Najčastejšou prvou manifestáciou ochorenia sú epileptické záchvaty a vyšetrenia sú zamerané na vyšetrenie CNS. EEG odhalí hypsarytmiu, fokálne, multifokálne alebo generalizované abnormality. USG neskôr CT (MR) vyšetrenie mozgu na objektivizáciu supendymálnych uzlíkov, kortikálnych nodulov a event. astrocytómov. Ďalším je kardiologické vyšetreniea echokardiografia na detekciu kardiálnych rabdomyómov, ktoré možno identifikovaťod 29. – 32. týždňa gravidity. 80 – 90 % detís kongenitálnym rabdomyómom má TSC. Kardiálna symptomatológia sa manifestuje ešte intrauterinne alebo vo včasnom detstve, neskôr môžu zmeny regredovať. Kožné vyšetrenie zistí typické lézie, angiofibrómy v tvári (adenoma sebaceum Pringle), ktoré sa objavujú medzi 1. – 5. rokom života Sú točervené papulárne eflorescencie okolo nosa. Ďalšími kožnými zmenami sú depigmentovanéa šagrénové škvrny, periunguálne fibrómya hypomelanotické makuly znázorniteľné UV svetlom (Woodovou lampou). Očné vyšetrenie môže zistiť retinálne hamartómy a USG (CT, MRI) vyšetrenie obličiek, pečene a sleziny angiomyolipómy (AML) alebo pľúcnu lymfangiomyomatózu(1, 3 – 4).
Liečba TSC je symptomatická a zameraná na prevenciu komplikácií ochorenia. Včasná liečba je dôležitá pri výskyte epileptických záchvatov, pri obštrukcii foramen Monroi astrocytómoms progresívnym rozvojom hydrocefalu, pri kardiologických, urologických, pľúcnych, endokrinologických príznakoch a v neposlednom rade pri psychiatrických abnormalitách. Je známe,že včasná a efektívna liečba epileptických záchvatovmôže redukovať riziko kognitívneho postihnutia. Liekom voľby Westovho syndrómuje vigabatrin alebo adrekortikotrofný hormón(ACTH). U starších detí širokospektrálne antiepileptiká alebo antiepileptiká určené na liečbu parciálnych záchvatov ako karbamazepín, valproát, lamotrigín, topiramát, levetiracetam. V prípade farmakorezistencie a identifikácie epiletického ohniska v mieste uzlíka je indikovaný epileptochirurgický zákrok na odstránenie ohniska(4). V systémovej liečbe sa ukazuje rapamycín efektívnym liekom. Rapamycín je imusupresívny liek, ktorý potlačuje rast astrocytómov ako aj angiolipómov v obličkách a pľúcnej lymfangiomyomatózy(2). Obrovskobunkové astrocytómysú pomaly rastúce nádory a dajú sa úspešneodstrániť neurochirurgicky. Prognóza a klinickýobraz závisia od rozsahu postihnutia rôznychorgánov. Zmeny v mozgu vedú k epileptickým záchvatom a poruchám kognitívnych funkcií, ale nálezy na srdci a obličkách a pľúcach môžu podstatne skrátiť dobu prežívania.
Literatúra
1. Curatolo P, et al. Tuberous sclerosis complex. From basicscience to clinical phenotypes. Cambridge: Cambridge UniversityPress 2003.
2. Franz DN, Leonard J, Tudor C. at all. Rapamycin causes regressionof astrocytomas in tuberous sclerosis complex. AnnNeurol 2006; 59(3): 490–498.
3. Gurčík L. Tuberózna skleróza. Levoča: Polypress 2007.
4. Menkes JH, Sarnat HB, Maria BL. Child Neurology SeventEdition, Philadelphia. Lippincott Wiliams & Wilkins 2000.
Poznámka
Uverejnené so súhlasom autora doc. MUDr. Pavol Sýkora, CSc., Klinika detskej neurológie LF UK a DFNsP, Limbová 1, 833 40 Bratislava.
