Náhodná zmena genetickej informácie spôsobuje nedostatok bielkoviny, ktorá reguluje rast buniek. Výsledkom je  nadmerný rast a proliferácia buniek s tvorbou nezhubných nádorčekov v mozgu, srdci, koži, oku, obličkách pečeni a pľúcach. Tieto spôsobujú poruchy jednotlivých orgánov a príznaky choroby. Toto je ochorenie označované ako tuberózna skleróza.

Tuberózna skleróza (TSC) je multisystémové autozómovo dominantne dedičné ochorenie. ale až 80 % prípadov je podmienených novými mutáciami na 9. (TSC typ 1) alebo 16. chromozóme (TSC typ 2). Zvyčajne  ide o bodové mutácie lokalizované v niektorom zo 41 exónov TSC2 génu alebo z 21 exónov TSC1 génu Génovými produktami sú tuberín (TSC2) a hamartín (TSC1), ktoré cestou rapamycinovej kaskády (mTOR) regulujú rast bunky a proliferáciu. Za normálnych okolností hamartín a tuberín tvoria dimer, ktorý aktivuje GTP-ázu zabraňuje fosforylácii GAP proteínu a inhibuje aktiváciu rapamycinového komplexu –mTOR (mammalian target of rapamycin complex 1).  Chýbanie inhibičneho účinku hamartínu a tuberínu vedie k aktivácii mTOR, ktorý spôsobuje neregulovaný rast a proliferáciu buniek, s tvorbou charakteristických hamartómov (nezhubných nádorčekov) v mnohých orgánoch. Ochorenie postihuje prevažne mozog, kožu, oči, obličky, srdce, ale aj iné orgány v závislosti na veku, a preto je klinický obraz veľmi variabilný. Medzi hlavné klinické príznaky patria: zmeny  na koži: faciálne angiofibrómy, unguálne alebo periunguálne  fibrómy, hypomelanotické makuly, šagrénove škvrny (névus), V oku môžu byť retinálne hamartómy, v mozgu sú prítomné kortikálne noduly, subependymálne uzlíky, subependymálne obrovskobunečné atrocytómy (SEGAs), ďalej rabdomyóm, lymfoangiomatóza a renálny angiolipóm.

Väčšina klinických príznakov je podmienená zmenami v CNS. Pri TSC sú prítomné subependymálne uzlíky, kortikálne hamartomatózne uzly, subependymálne obrovskobunkové astrocytíomy- SEGAs, arey fokálnej kortikálnej dysplázie a heterotopickej sivej hmoty. Sú príčinou epileptických záchvatov, mentálnej retardácie a porúch správania. Epileptické záchvaty sa vyskytujú v 80 – 90 %, a prejavujú sa v každom veku, najčastejšie však v prvých mesiacoch života, kedy sa ochorenie manifestuje Westovým syndrómom (infantilné spazmy, zástava psychomotorického vývoja a hypsarytmia na EEG). Neskôr sú záchvaty myoklonické, atonické, tonicko-klonické a parciálne.

U starších detí a adolescentov frekvencia záchvatov zvyčajne klesá. Mentálna retardácia a psychiatrická symptomatológia sa vyskytuje približne u polovice pacientov. Porušené je sociálne správanie, komunikačné schopnosti, sú autistické prejavy, obsedantno-kompulzívne správanie alebo hyperaktivita. Mechanizmus    vzniku mentálnej retardácie v dojčenskom veku spočíva v tvorbe defektných synaptických spojov a znížení proteosyntézy. Neurologický nález je zvyčajne normálny, môžu byť však poruchy hybnosti a jej regulácie. Obrovskobunkové astrocytómy, SEGAs vyrastajú zo subependymálych uzlíkov a rastú takmer výhradne intraventrikulárne nad foramina Monroi oboch postranných komôr a môžu tak zapríčiniť poruchu odtoku likvoru, obštručný hydrocefalus s intrakraniálnou hypertenziou .Dajú sa chirurgicky odtrániť.

V procese diagnostiky je potrebné vykonať komplex vyšetrení viacerých orgánov na zistenie postihnutia a jeho rozsahu. Prvou manifestáciou môže byť postihnutie srdca. Kardiologickým vyšetrením a echokardiografiou možno zistiť kardiálne rabdomyómy už intrauterinne, od 29. – 32. týždňa gravidity. 80 – 90 % detí s kongenitálnym rabdomyómom má TSC. Kardiálna symptomatológia sa manifestuje teda ešte intrauterinne alebo vo včasnom detstve, neskôr zmeny regredujú a rabdomyómy môžu aj vymiznúť. Najčastejšou prvou manifestáciou ochorenia sú však epileptické záchvaty a vyšetrenia sú zamerané na vyšetrenie CNS. EEG odhalí hypsarytmiu, fokálne, multifokálne alebo generalizované abnormality. USG neskôr CT (MR) vyšetrenie mozgu na objektivizáciu supendymálnych uzlíkov, kortikálnych nodulov a event. astrocytómov. Kožné vyšetrenie zistí typické lézie, angiofibrómy v tvári (adenoma sebaceum Pringle), ktoré sa objavujú medzi 1. – 5. rokom života Sú to červené papulárne eflorescencie okolo nosa. Ďalšími kožnými zmenami sú depigmentované a šagrénové škvrny, periunguálne fibrómy a hypomelanotické makuly znázorniteľné

UV svetlom (Woodovou lampou). Očné vyšetrenie môže zistiť retinálne hamartómy a USG (CT, MRI) vyšetrenie obličiek, pečene a sleziny angiomyolipómy (AML) alebo pľúcnu lymfangiomyomatózu .

Liečba TSC bola doteraz len symptomatická a zameraná na prevenciu komplikácií ochorenia. Včasná liečba je dôležitá pri výskyte epileptických záchvatov, pri obštrukcii foramen Monroi astrocytómom s progresívnym rozvojom hydrocefalu, pri kardiologických, urologických, pľúcnych, endokrinologických príznakoch a v neposlednom rade pri psychiatrických abnormalitách. Je známe, že včasná a efektívna liečba epileptických záchvatov môže redukovať riziko kognitívneho postihnutia. Liekom voľby Westovho syndrómu je vigabatrin alebo adrekortikotrofný hormón (ACTH). U starších detí širokospektrálne antiepileptiká  alebo antiepileptiká určené na liečbu parciálnych záchvatov ako karbamazepín, valproát, lamotrigín, topiramát, levetiracetam. V prípade farmakorezistencie a identifikácie epiletického ohniska v mieste uzlíka je indikovaný epileptochirurgický zákrok na odstránenie epileptického ohniska .

Zistilo sa že príčinou tuberóznej sklerózy je nadmerná aktivácia mTOR, rapamycinového komplexu. Lieky, ktoré potlačujú jeho aktivitu ako rapamycin, temsirolimus a everolimus môžu zabrániť alebo spomaliť vznik hamartómov. Tento účinok liečby bol dokázaný v kontrolovaných klinických štúdiách u detí s subependymálnym obrovskobunkovými astrocytómami (SEGAs). Sú to pomaly rastúce nádory, ktoré rastú v bočných mozgových komorách a ich najčastejšou komplikáciou je zabránenie odtoku mozgomiechového moku z bočnej komory cez foramen Monroi do III. komory. Dôsledkom je nadromadenie moku a vznik hydropcefalu. U detí so SEGAs po 2-3 ročnej liečbe everolimom u všetkých sa zistila viac ako 50% redukcia veľkosti nádoru a deti nemuseli byť operované.

Angiolipómy sú pomaly rastúce nádory, ktoré sú časté u pacientov s tuberóznou sklerózou, menej časté sú lymfangioleiomyomatózy, najčastejšie sa vyskytujú v obličkách.  Môžu byť príčinou vážnych komplikácií ako retroperotineálne krvácanie, progredujúce poruchy funkcie obličiek alebo poruchy odtoku moča. Sú často dôvodom radikálnych operácií a nefrektómie. V placebom kontrolovanej štúdií 79 pacientov s angiomyolipómami obličiek sa zistlila redukcia ich veľkosti v priemere o 42%. Najčastejšími nežiadúcimi účinkami liečby bola stomatitída, nasofaryngitísda a kožné zmeny podobné akné.. Táto štúdia dokázala, že everolimus zmenšuje objem angiomyolipómov obličiek s akceptovateľnými vedľajšími účinkami a zabraňuje ireverzibilnému poškodeniu obličiek. Účinky everolimu u ďalších prejavoch ochorenia sú  cieľom ďalších, prebiahajúcich klinických štúdií.

Literatúra

1. Curatolo P, et al. Tuberous sclerosis complex. From basic science to clinical phenotypes. Cambridge: Cambridge University Press 2003.

2. Franz DN, Leonard J, Tudor C. at all. Rapamycin causes regression of astrocytomas in tuberous sclerosis complex. Ann Neurol 2006; 59(3): 490–498.

3. Frost1 M, Budde K, J. Chris Kingswood J.CH. et all: Everolimus for the Treatment of Angiomyolipoma in Patients With Tuberous Sclerosis Complex or Sporadic lymphangioleiomyomatosis: Results From EXIST-2   Presented at the 64th Annual Meeting of the American Academy of Neurology; April 21–28, 2012; New Orleans, LA

doc. MUDr. Pavol Sýkora, CSc.

Klinika detskej neurológie LF UK a DFNsP

Limbová 1, 833 40 Bratislava