V súčasnej dobe sme svedkami výrazného nárastu záujmu a poznatkov týkajúcich sa hereditárnych ochorení, ku ktorým patrí aj tuberózna skleróza. Na diagnózu upozorní klinický obraz, jeho variabilita, čo by malo smerovať k realizácii algoritmu vyšetrovacích postupov zameraných na potvrdenie alebo vylúčenie ochorenia. Tuberózna skleróza sa manifestuje prevažne u detí, s pribúdajúcim vekom ide pri primozáchyte častejšie o frustné formy zistené náhodne pri zobrazovacích vyšetreniach. Základom diagnostiky ochorenia je aj v súčasnosti podrobné klinické vyšetrenie v detskom aj dospelom veku. DNA analýza je iba doplnková metóda v nejasných prípadoch, má však zásadnývýznam pre plánovanie rodičovstva v rodinách s výskytom tuberóznej sklerózy. Autori v prehľadovom článku poskytujú recentné poznatkyo etiopatogenéze, klasifikácii, diagnostických kritériách, klinickom obraze, diagnostike a liečbe tohto neurokutánneho syndrómu.
Úvod
Tuberózna skleróza je multisystémové ochorenies autozomálne dominantnou dedičnosťou, charakterizované tvorbou hamartómov a hamarcií v mozgu, na koži, v obličkách, pľúcach, srdci, endokrinných žľazách, skelete a na sietnici, ktoré sa prejavuje príznakmi z postihnutia týchto orgánov. Vedľa hamartómova hamarcií je významný aj výskyt benígnych nádorov mozgu – subependymálnych obrovskobunkových astro cytómov (subependymal giant cell astrocytoma= SEGA). Slovo „complex“ v názve ochorenia znamená prítomnosť multiorgánového postihnutia pri tejto diagnóze. Tuberózna skleróza sa zaraďuje medzi neurokutánne syndrómy a predstavuje vývojovú anomáliu s prvkami bujnenia ektomezodermu, založeného ešte pred diferenciáciou zárodočných listov. Zvyšky zárodočnej hmoty (nezrelé bunky) si pri tejto chorobe pomerne dlhú dobu zachovávajú embryonálny ráz a majú následkom absencie regulátora bunkového cyklu proliferatívnu tendenciu.
Désiré-Magloire Bourneville v roku 1880 ako prvý opísal a publikoval mentálnu retardáciu, epilepsiu a tiež sekčný nález na mozgu u niekoľkých pacientov s TSC. Ochorenie sa vyskytuje u oboch pohlaví, vo všetkých rasách, etnických a vekových skupinách. Jeho prevalencia je približne 1 : 10 000 a incidencia sa pohybuje na úrovni 1 : 6 000 živonarodených detí (6).
Genetické aspekty
TSC sa v súčasnosti radí do skupiny tumor supresorových ochorení. Je známa variabilná expresivita, vysoká penetrancia, autozómovo dominantný typ dedičnosti s frekventovaným výskytom de novomutácií (až 80 %) a heterogénny genetický podklad (v súčasnej dobe poznáme 2 diferentné gény vyvolávajúce ochorenie).
Napriek lokusovej heterogenite TSC1 a TSC2 génu nevieme na základe doterajších poznatkov TSC1 a TSC2 fenotypy diferencovať klinickým vyšetrením. Stále však pribúdajú štúdie s hodnotením genotyp/fenotyp, kde sa začínajú objavovať odlišnosti medzi TSC1 a TSC2. Al Saleem a kolektív popisujú zvýšené riziko výskytu renálnych malígnych ochoreníu pacientov s TSC2 mutáciami (1). Jones pozorovalu týchto pacientov nižšiu frekvenciu výskytu mentálnej retardácie a ten istý autor uvádza vyšší počet osôb s pozitívnou rodinnou anamnézou a mutáciou TSC2 génu oproti TSC1, no býva pravidlom, že stupeň postihnutiaje u de novo záchytov závažnejší (10).
Diagnostické kritériá
Existuje mnoho možných kombinácií symptómova znakov, ktoré závisia od postihnutia konkrétného orgánu, presnej lokalizácie, počtu a veľkosti lézií. Vyplýva to z faktu, že TSC gény sa prejavujú širokou škálou a ľubovoľnou kombináciou klinických a anatomických fenotypov, niektoré diagnostické znaky majú navyše typickú vekovú závislosť. Napriek tomu, že u pacientov s diagnózou TSC je klinický obraz veľmi variabilný, má stanovenie diagnózy jasné pravidlá.
Staré Gomezove diagnostické kritériá z roku1979 boli revidované 10. júla 1998 na TuberousSclerosis Complex Consensus Conference na základe nových poznatkov z klinických a molekulárne genetických štúdií, v roku 2004 boli Sparaganom doplnené niektoré detaily:
Neuropatologické lézie pri TSC reprezentujú subependymálne noduly (SENs), kortikálne hamartomatózne uzly, obrovskobunkové astrocytómy (SEGAs), arey fokálnej kortikálnej dysplázie a heterotopickej sivej hmoty (15). V klinickom obraze podmieňujú rozvoj neuropsychiatrickej symptomatológie, z nej sa najčastejšie stretávame s epileptickými záchvatmi, mentálnou retardáciou, centrálnymi poruchami motoriky a syndrómom intrakraniálnej hypertenzie.
a) Epileptické záchvaty
Sú najčastejším klinickým symptómom u pacientovs TSC, vyskytujú sa u nich v 80–90 %. Zjavujú sa v každom veku, najčastejšie v prvých mesiacoch života. Najčastejším typom záchvatu do prvého roka sú infantilné spazmy, po prvom roku prevládajú tonicko-klonické kŕče, za nimi vo frekvencii výskytu nasledujú myoklonické záchvaty, tonické alebo klonické záchvaty a atypické absencie. Často sa pozoruje Westov syndróm, pri ktorom sú prítomné aspoň dva z nasledujúcich troch znakov – infantilné spazmy, spomalenie psychomotorického vývoja a hypsarytmia na EEG. U starších detí a adolescentov frekvencia záchvatov zvyčajne klesá alebo v zriedkavých prípadoch úplne vymiznú. Predpokladá sa súvislosť medzi počtom hypodenzných lézií na CT alebo MRI obraze a rozvojom záchvatov v prvom roku života (15). Väčšina Gomezových pacientov s viacerými než 5 hypodenznými ložiskami na CT mala infantilné spazmy (6).
b) Mentálna retardácia a psychiatrickásymptomatológia
Ako udáva Ohmori, u pacientov s TSC existuje korelácia medzi výskytom epileptických paroxyzmov vo včasnom období života, stupňom EEG abnormality a mentálnou retardáciou (13). Mentálna retardácia a psychiatrická symptomatológia je tretia najčastejšia klinická črta pri TSC a vyskytuje sa približne u polovice pacientov. Porušené sú sociálne správanie a komunikačné schopnosti, pozorujú sa autistické prejavy, obsedantno-kompulzívne správanie alebo hyperaktivita hlavne u tých pacientov, ktorí mali v ranom detstve infantilné spazmy. V tejto etape života majú záchvaty výraznejšie devastačné účinky na psychomotorický vývoj než u dospelých. Predpokladaný mechanizmus vzniku mentálnej retardácie malých detí s Westovým alebo Lennoxovým syndrómom spočíva v tvorbe defektných synaptických spojov a znížení proteosyntézyv detskom mozgu s tragickým dopadom na neukončený vývoj senzorických, kognitívnych a motorických funkcií. U detí vo veku okolo 2 rokov je možné pri podozrení na prítomnosť autistickej symptomatológie vykonať Childhood Autism Test (CHAT). Pri pokuse o identifikáciu abnormality zodpovednej pri TSC za rozvoj autizmu zlyhali antropometrické aj neuroimaging štúdie, nepotvrdil sa ani korelát medzi väčším obvodom hlavy, či temporálnou alebo cerebellárnou lokalizáciou uzlova rozvojom autizmu (3).
c) Centrálne poruchy motoriky
Pri neurologickom vyšetrení je prítomný u prevažnej väčšiny prípadov relatívne chudobný neurologický nález, môže sa však nájsť spastická diparéza rôznej intenzity, spastická hemiparéza alebo generalizovaná hypotónia s hyporeflexiou. Niektoré práce sa tiež zmieňujú o monoparéze, paraparéze, kvadruparéze, atonickom variante diplégie a zriedkavejšie sú prítomné dyskinézy a cerebellárne príznaky (3, 6, 8).
d) Syndróm intrakraniálnej hypertenzie (ICH)
Spôsobujú ho vo väčšine prípadov strategicky lokalizované SEGAs. Diagnosticky je u nich významné, že enhancujú kontrastnú látku po jej intravenóznom podaní, veľmi častá je prítomnosť kalcifikátov. Tieto nádory rastú takmer výhradne intraventrikulárne nad foramina Monroi oboch postranných komôr, raritne vo ventrálnej časti III. komory a svojou expanziou zapríčiňujú v niektorých prípadoch obštrukciu tohto otvoru. Obštrukcia cirkulácie likvoru vyústi do obštrukčného hydrocefalu s klinickým obrazom syndrómu ICH, čo môže byť u niektorých pacientov prvou klinickou manifestáciou TSC.
V procese diagnostiky je potrebné zrealizovať diagnostický algoritmus, ktorý bol prezentovanýa odsúhlasený na TSC Consensus Conference v júli 1998:
- Dôkladná osobná a rodinná anamnéza.
- CT, metódou voľby je však MRI vyšetrenie mozgu na detekciu kortikálnych hamartomatóznych uzlov, SENs, SEGAs alebo zriedkavejšie sa vyskytujúcich zmien v bielej hmote charakteru migračných línií. V indikovaných prípadoch PET vyšetrenie (pred epileptochirurgickým výkonom).
- EEG vyšetrenie najčastejšie odhalí hypsarytmiu, fokálne, multifokálne alebo generalizované abnormality.
- Dôkladné vyšetrenie kože na detekciu typických lézií pri TSC. Patrí tu aj vyšetrenie hypomelanotických makúl UV svetlom (Woodovou lampou).
- Vyšetrenie očného pozadia.
- USG (prevažne), CT alebo MRI obličiek, pečene a sleziny na vylúčenie angiomyolipómov (AML).
- Echokardiografické vyšetrenie na detekciu kardiálnych rabdomyómov, ktoré možno identifikovaťod 29.–32. týždňa gravidity (u 80–90 % detí s kongenitálnym rabdomyómom je neskôr dokázaná TSC).
- Rtg, vhodnejšie však CT alebo MRI pľúc, zamerané na pľúcnu lymfangiomyomatózu (LAM). Nález LAM je vzácny, len asi u 1 % pacientov s TSC, prevaha u žien (5× častejšie postihnutieako u mužov).
- Neuropsychologické a psychiatrické vyšetrenie.
- Genetické vyšetrenie.
Z neuroimaging metód je CT mozgu suverénnou metódou na identifikáciu kalcifikátov v SENs a SEGAs (obrázok 2). SENs sú obyčajne mnohopočetné, predominantne lokalizované v blízkosti nucleuscaudatus. Hamartomatózne uzly sa na CT snímkach zobrazujú ako kortikálne alebo subkortikálne arey zníženej denzity s občasnou mineralizáciou, sú však ľahko zameniteľné za inú cerebrálnu patológiu ako mozgový infarkt, zápalové alebo demyelinizačné lézie. So stúpajúcim vekom sa ich identifikácia na CT sťažuje. MRI mozgu je v porovnaní s CT senzitívnejšia pri detekcii kortikálnych a subkortikálnych uzlov a je z neurozobrazovacích techník metódou voľby. SENsa SEGAs sú lepšie identifikovateľné v T1 vážení a kortikálne uzly v T2 vážení. SEGAs sú dobre vaskularizované tumory enhancujúce kontrastnú látku po jej intravenóznom podaní. Pri TSC možno okrem vyššie popísaných lézií pozorovať v MRI obrazoch migračné línie – abnormality bielej hmoty, spôsobené zoskupeniami heterotopických obrovských buniek, defektamiv myelinizácii a fibrilárnou gliózou často v radiálne jdistribúcii od kortexu k ventrikulárnemu ependýmu.
U pacientov pred epileptochirurgickým zákrokom sa sonduje využitie špecifickej PET, schopnej rozlíšiť epileptogénne a nonepileptogénne uzly, čo je dôležitý pokrok v manažmente pacientov s TSC trpiacich refraktérnou epilepsiou. Štúdie s AMT PET (alfa 11C metyl-L-tryptofán) dokazujú, že epileptogénne uzly sú charakterizované vysokým vychytávaním AMT, a tým môžu byť odlíšené od nonepileptogénnych, charakterizovaných nízkym vychytávaním AMT. Kagawa a kol. zistili, že zvýšené uptake AMT na PET scanoch identifikuje epileptogénne uzly s 83% úspešnosťou, čo umocňuje význam tejto metódy v epileptochirurgii (11).
U časti pacientov sa okrem typických TSC symptómov vyskytujú aj polycystické obličky. V DNA týchto osôb boli odhalené rozsiahle delécie zasahujúce okrem TSC2 génu i gén PKD1. Väčšina TSC mutácií sú však bodové zmeny, ktoré poškodili niektorý zo 41 exónov TSC2 génu alebo niektorý z 21 exónov TSC1 génu. Vyhľadávanie mutácií je, vzhľadom k ich rôznym typom a náhodnej distribúcii, časovo i ekonomicky veľmi náročné. Vykonáva sa preto v laboratóriách špecializovaných na molekulárnu diagnostiku TSC; vzorky od pacientov z ČR a SR sú vyšetrované v Olomouci alebo Rotterdame. K odhaľovaniu rozsiahlych delécií je používaná Southernova hybridizácia alebo technika MLPA, pre screening bodových zmien je zavedená predovšetkým metóda DGGE alebo priame sekvencovanie. Až nález kauzálnej mutácie definitívne potvrdí diagnózu v nejasných prípadocha umožní prenatálnu DNA diagnostiku v rodinách s výskytom TSC u dieťaťa alebo jedného z rodičov.
V súčasnej dobe je liečba pacientov s TSC hlavne symptomatická a mala by byť zameraná aj na prevenciu komplikácií ochorenia. Včasná liečba je dôležitá pri výskyte epileptických záchvatov, pri obštrukcii foramen Monroi astrocytómom s progresívnym rozvojom hydrocefalu, pri kardiologických, urologických, pľúcnych, endokrinologických príznakoch a v neposlednom rade pri psychiatrických abnormalitách.
Je známe, že včasná a efektívna liečba epileptických záchvatov môže redukovať riziko kognitívneho deficitu. Novšie práce ukazujú, že deti s výskytom infantilných spazmov pri TSC priaznivejšie reagujú na liečbu vigabatrínom (VGB) ako na liečbu ACTH(14). VGB nie je napríklad v USA registrovaný na liečbu infantilných spazmov, v Európe však registrovaný je, používa sa v jasne vymedzených indikáciách (infantilné spazmy pri TSC) a je považovaný za najefektívnejší liek v terapii tohto druhu epileptických záchvatov podmienených tuberóznou sklerózou. VGB je u nás teda liekom voľby u pacientov s infantilnými spazmami a TSC, v prípade neúspechu je doplnená terapia ACTH. VGB používame s úspechom tiež pri iných typoch epileptických záchvatov u pacientov s TSC, hlavne pri parciálnych záchvatoch bez alebo so sekundárnou generalizáciou. Často je potrebné siahnuť aj po kombinovanej antiepileptickej liečbe.
Koncom roku 2005 bola iniciovaná I/II fáza nerandomizovanej open-label klinickej štúdie SMILES (Sirolimus Multicenter International Lymphangiomyomatosis Efficacy and Safety) za účelom výskumu benefitu liečby pulmonálnej lymfangiomyomatózy a renálnych angiomyolipómov pri tuberóznej skleróze rapamycínom, pričom bola zistená 50 %-náredukcia objemu sledovaných tumorov po 12 mesiacoch liečby (2). Franz v roku 2006 publikoval priaznivý efekt terapie rapamycínom na regresiu obrovskobunkových astrocytómov (5).
TSC je vo vybraných prípadoch indikáciou na epileptochirugický výkon. Z neurochirurgických metód sa pri dokázanom epileptogénnom ložisku odporúča lezionektómia. Ak nie je presná korelácia medzi výsledkami zobrazovacích vyšetrení a EEG, ako metóda voľby sa zvažuje kallozotómia. Je najefektívnejšia v kontrole tonických alebo atonických drop atakov (7). Duchowny a kol. tiež podčiarkujú, že kallozotómia sa môže indikovať v prípade, ak je identifikovaná epileptogénna area neresekovateľná (4). Obrovskobunkové astrocytómy sú pomaly rastúce nádory a dajú sa úspešne odstrániť neurochirurgicky. Majú lepšiu prognózu než bežné astrocytómy (19).
Záver
Článok podáva súhrnný prehľad informácií o predstaviteľovi neurokutánnych syndrómov – tuberóznej skleróze – a má za úlohu zvýšiť povedomie odbornej neurologickej verejnosti a poskytnúť novšie poznatky o tejto nie celkom raritne sa vyskytujúcej chorobnej jednotke. Ochorenie intrakraniálne postihuje kortikálne, subkortikálne aj periventrikulárne štruktúry a lézie sa môžu v týchto lokalitách vyskytovať buď izolovane alebo vo vzájomných kombináciách. Z neurologických komplikácií môže život pacienta ohroziť rozvoj hydrocefalu pri oklúzii likvorových ciest obrovskobunkovým astrocytómom alebo status epilepticus.
Zoznam skratiek
AMT – alfa (11C) metyl-L-tryptofán
DGGE – denaturačná gradientová gélová elektroforéza
DNA – deoxyribonukleová kyselina
ICH – intrakraniálna hypertenzia
LAM – lymfangiomyomatóza
MLPA – multiplexová ligačne-dependentná amplifikácia prób
PET – pozitrónová emisná tomografia
PKD1 – gén pre polycystickú chorobu obličiek 1
SEGA – subependymálny obrovskobunkový astrocytóm
SEN – subependymálny nodulus
TSC – tuberous sclerosis complex, tuberózna skleróza
VGB – vigabatrín
Literatúra
1. Al-Saleem T, Wessner LL, Scheithauer BW, Patterson K, et al. Malignant tumors of the kidney,brain and soft tissues in children and young adults with the tuberous sclerosis complex. Cancer1998; 83: 2208–2216.
2. Bissler JJ, McCormack FX. Sirolimus for Angiomyolipoma in Tuberous Sclerosis Complex or Lymphangioleiomyomatosis. New England Journal of Medicine 2008; 358: 140–151.
3. Curatolo P, et al. Tuberous sclerosis complex. From basic science to clinical phenotypes. Cambridge:Cambridge University Press 2003.
4. Duchowny M, Levin B, Jayakar P, et al. Temporal lobectomy in early childhood. Epilepsia 1993;33: 298–303.
5. Franz DN, Leonard J, Tudor C, et al. Rapamycin causes regression of astrocytomas in tuberoussclerosis complex. Annals of Neurology 2006; 59(3): 490–498.
6. Gomez MR. Tuberous sclerosis. New York: Raven Press 1999.
7. Guerreiro MM, Andermann F, Andermann E, Palmini A. Surgical treatment of epilepsy in tuberoussclerosis. Neurology 1998; 51: 1263–1269.
8. Gurčík L. Tuberózna skleróza. Levoča: Polypress 2007.
9. Jarrar RG, Buchhalter JR. Long-term outcome of epilepsy surgery in patients with tuberoussclerosis. Neurology 2004; 62: 567–571.
10. Jones AC, Shyamsundar MM, Thomas MW, Maynard J, et al. Comprehensive mutation analysisof TSC1 TSC2 – and phenotypic correlations in 150 families with tuberous sclerosis. Am JHum Genet 1999; 64: 1305–1315.
11. Kagawa K, Chugani DC, Asano E, Juhász C. Epilepsy surgery outcome in children with tuberoussclerosis complex evaluated with alpha (11C) methyl-L-tryptophan positron emisson tomography(PET). J Child Neurol 2005; 20: 1120–1125.
12. Kenerson H, Dundon TA, Yeung RS. Effects of rapamycin in the Eker rat model of tuberoussclerosis complex. Pediatr Res 2005; 57: 412–415.
13. Ohmori J, Ohtsuka Y, Ohno S, Oka E. Analysis of ictal EEGs of epilepsy associated with tuberoussclerosis. Epilepsia 1998; 12: 1277–1283.
14. Ohtsuka Y, Murashima I, Takashi A, Oka E, Othara S. Partial seizures in West syndrome. Epilepsia1996; 37: 1060–1067.
15. Roach ES. Tuberous sclerosis complex. In Neurocutaneous disorders. Roach ES and MillerVS edit, pp 60–70. UK: Cambridge Univ. Press 2004.
16. Romanelli P, Verdecchia M. Epilepsy surgery for tuberous sclerosis. Pediatr Neurol 2004;31: 239–247.
17. Sancak O, Nellist M, Goedbloed M, et al. Mutational analysis of TSC1 and TSC2 genes in a diagnosticsetting: genotype – phenotype correlation and comparison of diagnostic DNA techniquesin TSC. European Journal of Human Genetics 2005; 13: 1102–1104.
18. Spangler W J, Cosgrove GR, Moumdjian RA. Cerebral arterial ectasia and tuberous sclerosiscase report. Neurosurgery 1997; 1: 191–194.
19. Torres OA, Roach ES, Delgado MR. Early diagnosis of subependymal giant cell astrocytomain patients with tuberous sclerosis. J Child Neurol 1998; 13: 173–177.
Poznámka
Uverejnené so súhlasom autora MUDr. Ladislav Gurčík, Neurologické oddelenie VNsP, Probstnerova cesta 2, 054 01 Levoča
